Wetenschap en onderzoek Longziekten

PulmoScience laboratorium

Het jaar 2021 werd, net als 2020, binnen het laboratorium gedomineerd door de COVID-19 crisis, met beperkte toegang tot laboratoriumruimtes, minder student stagiaires dan gebruikelijk, een tekort aan laboratoriummaterialen, en maatregelen bij positieve coronatesten van medewerkers of huisgenoten. In 2021 werd de naam Laboratorium voor Respiratoire Celbiologie en Immunologie geleidelijk aan vervangen door PulmoScience Laboratory en werd de gelijknamige website en bijbehoren Twitter account gelanceerd.

Ondanks deze beperkingen, is er door goede onderlinge afstemming en flexibiliteit van de medewerkers in 2021 veel bereikt. Naast diverse publicaties, werden verschillende projecten gestart en subsidies verkregen.

  • Er werd gestart met het Health Holland P4O2 project. Inhoudelijk werd met de start van het P4O2 project, het team uitgebreid dat werkt aan human induced pluripotent stem cells (hiPSC);
  • Er werd een subsidie verkregen van Janssen gericht op tumor organoid ontwikkeling waardoor het onderzoek kon worden opgestart;
  • Er werd een subsidie verkregen van het Brusfonds voor AATD-onderzoek en een verlenging van de Longfonds subsidie voor het AWWA-project;
  • Binnen het programma Klimaat en Gezondheid van ZonMw werd een consortiumsubsidie ontvangen voor onderzoek naar allergene pollen, dat in januari 2022 zal starten;
  • Samen met TNO (Bart Keijser) werd een subsidie verkregen van Reckitt Benckiser (RB) voor het opzetten en valideren van een upper respiratory tract (URT) in vitro model met neusepitheelcellen, dat in 2022 zal starten met een door TNO gedetacheerde medewerker;
  • De eerste projecten met RNA sequencing werden opgestart (in samenwerking met Alen Faiz van de University of Technology, Sidney, Australië; met wie Australische subsidies werden verkregen die een deel van de kosten van het sequencen dekken);
  • In samenwerking met het laboratorium van professor Frits Koning (afdeling Immunologie) werd de mass cytometry en spectral flow cytometry steeds meer ingezet in het translationeel onderzoek;
  • Het onderzoek naar SARS-CoV-2 infecties met onze longmodellen dat in 2020 was gestart samen met onder andere de afdeling Medische Microbiologie (Virologie) werd in 2021 verder uitgebreid, onder andere door een verlenging van een ZonMw project gericht op ontwikkeling van peptides voor de behandeling van SARS-CoV-2;
  • Daarnaast werd succesvol gestart met het opzetten van celkweekmodellen voor longkanker en longfibrose.

In 2021 werd Anne van der Does benoemd als assistant professor binnen het laboratorium, startte Alejandro Rodriguez Ruiz als post-doc op het P4O2 project en Sijia Liu als post-doc op het ZonMw COVID-19 project, en werkte Doris Roth (groep Janna Nawroth, Helmholtz centrum, München, Duitsland) 3 maanden op een EMBO beurs in het laboratorium aan het opzetten van een rookmodel op de Airway Lung-Chip. Wetenschappelijke highlights waren onder andere de succesvolle verdediging van hun proefschrift door Jasmijn Schrumpf (mei 2021) en Sander van Riet (september 2021), en publicaties waarin door organoid technologie epitheelcelkweken werden verkregen uit bronchoalveolaire lavage en tracheaal aspiraten van te vroeg geboren kinderen die worden beademd, en eerste publicaties over de Lung-on-Chip.
Door diverse leden van het laboratorium werden presentaties gehouden tijdens internationale online congressen, en werden bijdragen geleverd als sessievoorzitter. Tevens werd een presentatie gehouden voor een commissie van het Europees Parlement. Daarnaast fungeerden onderzoekers als reviewer voor diverse tijdschriften en subsidieorganisaties, als secretaris of commissielid bij promoties en als lid van ZonMW beoordelingscommissies. Pieter Hiemstra was Section Editor Basic Science van de European Respiratory Journal, en voorzitter van een van de evaluatiecommissies van de research activiteiten van de Faculty of Medicine van Lund University.

Niet-oncologisch klinisch wetenschappelijk onderzoek Longziekten ILD

In 2021 werden vanuit het behandelcentrum Interstitiële en Vasculaire longziekten een aantal studies gestart. Als deelnemend centrum van de P4O2 COVID-19 extensie studie bestuderen we (vroege) detectie van personen die chronische longziekten ontwikkelen na COVID-19. Tevens wordt onderzocht hoe mogelijke preventie/behandelstrategieën verder kunnen worden ontwikkeld. Het P4O2 cohort heeft de intensie om ook een ILD extensie cohort te starten, waaraan wij ook zullen deelnemen.

In samenwerking met de expertise- en behandelcentra ILD in Nederland werd afgelopen jaar het NVALT longfibroseregister opgestart met als doel om het beloop van verschillende vormen van longfibrose te bestuderen en voorspellende factoren te identificeren voor therapie-effect.

Tevens participeren we als deelnemend centrum in de PredMeth Studie, waarin patiënten met een nieuwe diagnose sarcoïdose worden gerandomiseerd voor een eerstelijns behandeling met prednison versus methotrexaat. Hierbij wordt landelijk gekeken of methotrexaat even effectief is als prednison om dit in de toekomst ook als eerstelijns behandeling in te kunnen gaan zetten.

Daarnaast includeren we nog patiënten in de VISION studie, waarin we kijken of breathprints gemeten met een SpiroNose (eNose) kunnen discrimineren tussen patiënten met ILD, at risk voor ILD of zonder ILD. In een subgroep van deze studie gaan we onderzoeken of we met een eNose het risico op het ontwikkelen van een pneumonitis na immuuntherapie bij longkanker patiënten kunnen voorspellen in combinatie met het te verwachten effect van behandeling met steroïden bij een pneumonitis.

Zorgpad alfa-1-antitrypsine deficiëntie als topreferente functie

In 2021 werden 29 patiënten met een tertiaire verwijzing op de polikliniek Longziekten beoordeeld voor behandeling van kortademigheid ten gevolge van longemfyseem met alfa-1-antitrypsine deficiëntie. Op dezelfde dag werd iedere patiënt ook beoordeeld op de polikliniek MDL voor analyse van leverziekten als fibrose of cirrose.

De longarts beoordeelde of patiënten in aanmerking kwamen voor behandeling door middel van longvolumereductie chirurgie, bronchusventielen of intraveneuze substitutie therapie met alfa-1-antitrypsin (AAT).  De hepatoloog beoordeelde of patiënten in aanmerking kwamen voor levertransplantatie.

Het laboratorium Longziekten optimaliseerde de isolatie van pulmonaal microvasculair endotheelcellen (pMVECs) uit geresecteerd longweefsel van patiënten met emfyseem.  pMVECs kweken kunnen gebruikt worden om het effect van toegediende MSCs te meten in een shearstress kweekmodel in het VUMC.

In de literatuur wordt aanbevolen om de efficiëntie te meten van intraveneuze toediening van AAT bij patiënten met emfyseem ten gevolge van genetische AAT deficiëntie. Het farmacotherapeutisch target van AAT is de enzymen neutrofiel elastase en proteinase 3, die beide afbraak van longparenchym kunnen veroorzaken. Het Lab Longziekten heeft op basis van gegevens in de wetenschappelijke literatuur polyclonale antilichamen gegenereerd die specifiek zijn voor fibrinopeptiden Aα360 en  Aα541. Beide peptiden ontstaan door enzymatisch afsplitsen van fibrinogeen door respectievelijk neutrofiel elastase en proteinase 3. Met beulp van deze polyclonale antilichamen werd een Aα360 ELISA en een Aα541 ELISA ontwikkeld in het Lab Longziekten voor het meten van fibrinopeptiden Aα360 en  Aα541 in plasma van patiënten die in aanmerking kwamen voor in vitro substitutie van het eiwit alfa-1-antitrypsine.  De in vitro dosering van alfa-1-antitrypsine wordt volgens richtlijn berekend op basis van lichaamsgewicht (60mg/kg bij wekelijkse dosering). Door gebruik te maken van bovengenoemde ELISA’s kon gemeten worden of de berekende dosering had geleid tot voldoende remming van de respectievelijke target enzymen neutrofiel elastase en proteinase 3.  

In 2021 werden door het zorgpad twee gerandomiseerde placebo-gecontroleerde clinical trials verzorgd. Bij patiënten met longemfyseem wordt het effect van inhalatie van alfa-1-antitrypsine op progressie van het ziektebeeld onderzocht. Bij patiënten met leverfibrose wordt het effect van RNA silencing op remming van de productie van homozygoot Z alfa-1-antitrypsine onderzocht.